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中山大学附属三院临床免疫学中心等在<<自然.子刊>>发文揭示调节T细胞发育和功能新机制


信息来源: 发布时间:2017-07-12

     2017621日,国际著名学术期刊《自然•通讯》(Nature Communications)在线发表了中山大学附属第三医院临床免疫研究中心和美国康奈尔大学(Cornell University)微生物与免疫学系的最新研究成果“ITK signalling via the Ras/IRF4 pathway regulates the development and function of Tr1 cells” (ITK通过Ras/IRF4信号调节I型调节性T细胞的发育及功能)。该项研究由康奈尔大学黄伟珊助理教授和Avery August教授联合课题组主导,中山大学附属第三医院郑颂国教授课题组参与,合作发现了非受体酪氨酸激酶ITK通过介导T细胞受体下游的Ras信号调控I性调节性T细胞的功能转录因子IRF4的表达,从而调节其发育与功能。

    调节性T细胞能够抑制过度的免疫反应,对于抑制自身免疫性疾病,维持整个机体的免疫稳态以及在感染状态下调控免疫反应起着非常重要的作用。调节性T细胞发育或者功能失调,会导致严重的自身免疫病以及炎性疾病。I型调节性T细胞(Tr1)不同于经典的Foxp3阳性调节性T细胞(Treg),Tr1并不表达Foxp3,但能大量表达调节性细胞因子白介素-10IL-10)。IL-10阳性Foxp3阴性的Tr1细胞在抗原介导的炎症反应例如过敏性哮喘和皮炎中能够抑制炎症的发生和发展,但是在慢性感染或者肿瘤微环境中则可能抑制抗感染抗肿瘤的免疫作用。因此,全面了解Tr1细胞的发育和功能的调控机理,可以针对不同的疾病条件进行选择性的干预,优化促进治疗效果。在T细胞受体活化的条件下,适当的细胞因子条件例如白介素-27IL-27)可以诱导Tr1的发育,然而,调控Tr1发育与功能的具体信号通路和转录因子等分子调控机制尙不清晰。

    联合课题组的研究人员利用IL-10GFP/Foxp3RFP双荧光报道小鼠系统,构建了Itk 缺陷和Itk等位敏感突变小鼠品系,实现了活体追踪IL-10阳性Foxp3阴性的Tr1细胞以及对ITK活性进行化学特异性的抑制。研究发现,在ITK功能缺失或者激酶活性被抑制的情况下,Tr1细胞的发育受到了严重的损害。研究人员从体外诱导、体内T细胞受体抗体活化到钩虫(Nippostrongylus brasiliensis)和流感病毒(Influenza A/WSN/1933)感染等研究模型,都得到了一致的结论。在成熟的Tr1细胞中,ITK也对其抑制功能具有重要的促进作用。由于ITK在小鼠和人中基因序列高度保守,ITK在人的Tr1细胞发育中也具有不可或缺的作用。进一步研究表明,ITK主要通过介导T细胞受体下游的RasàMAPKs信号的活性,由此调节转录因子IRF4的表达,从而促进Tr1细胞的发育与功能。该项研究成果揭示了在I型调节性T细胞发育与功能的分子信号调控机制,为今后炎症型和免疫抑制型疾病的治疗提供了新的思路和靶标。

    此项工作是三位课题组长科研优势的组合成果。黄伟珊和Avery August教授是世界领先的非受体酪氨酸激酶信号研究专家,对ITK分子在T细胞与天然免疫细胞中的功能开展了全面的深入研究,同时覆盖了Foxp3阳性的Treg细胞和Foxp3阴性IL-10阳性的Tr1细胞在粘膜系统炎症反应中的发育与功能调节。郑颂国教授在国际上首次发现了诱导型Treg细胞,在研究Treg细胞发育、功能及其稳定性等方面有系列国际领先成果。该项研究获得了美国国家健康研究中心(NIH)专项研究基金、美国免疫学家学会(AAI)职业发展奖学金,以及中山大学附属第三医院“五个五”工程等经费的支持。

论文信息:Huang W, Solouki S, Koylass N, Zheng SG, and August A. ITK signalling via the Ras/IRF4 pathway regulates the development and function of Tr1 cells. Nat Commun. (2017) 8: 15871.  DOI: 10.1038/ncomms15871.